Tema 62 – El sistema inmunológico. La inmunodeficiencia. Los sueros y las vacunas: descubrimiento histórico e importancia sanitaria y económica.

Tema 62 – El sistema inmunológico. La inmunodeficiencia. Los sueros y las vacunas: descubrimiento histórico e importancia sanitaria y económica.

1. Introducción

2. Barreras anatómicas y físicas

3. Células del sistema inmune

3.1. Monocitos y macrófagos

3.2. Neutrófilos, micrófagos o polimorfonucleares (PMN)

3.3. Eosinófilos

3.4. Basófilos y mastocitos

3.5. Linfocitos

3.6. Células presentadoras de antígenos

4. Órganos linfoides

5. La inmunidad

6. Respuesta inmune innata o inespecífica

6.1. Funcionamiento del sistema de inmunidad innata

6.1.1. Endocitosis

6.1.2. Fagocitosis

6.1.3. Reacción de inflamación aguda

6.1.4. Interferón.

6.1.5. El Complemento

7. Respuesta inmune adaptativa o específica

7.1. Anticuerpos y antígenos

7.2. La reacción antígeno-anticuerpo

7.3. Inmunidad específica humoral

7.4. Inmunidad específica celular

7.5. Características respuesta inmune específica

7.6. Citocinas

8. Autoinmunidad

9. Inmunodeficiencia

9.1. La inmunodeficiencia congénita

9.2. La inmunodeficiencia adquirida

10. Sueros y vacunas. Importancia

11. Conclusión

12. Bibliografía

1. Introducción

Los seres superiores defienden constantemente su integridad biológica frente a agresiones, procedentes del exterior así como del propio organismo. De no ser así, morirían como consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenómenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros años de la vida fuera del seno materno. Todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo serán estudiados por la inmunología.

  1. Barreras anatómicas y físicas

El organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua, y gracias al grosor y a la queratinización, la piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Sin embargo, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: boca, ano, fosas nasales, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, etc En estas zonas se producen secreciones mucosas que recubren los epitelios. Por ejemplo, en la saliva y en la secreción lacrimal o nasal hay una enzima, la lisozima, que es capaz de destruir la capa de mureína de la pared bacteriana; y en el esperma podemos encontrar espermina, de acción bactericida.

Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).

Otra barrera importante frente a los microorganismos es el pH. En el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, así como el pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina, que también tiene función defensiva.

Además, cabe añadir, que muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Por ejemplo, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

También la microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos. En la piel existen dos tipos principales de “hábitat”:

– La superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente “hostil”, ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.

Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné, producido por el ataque de Propionibacterium acnes.

La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries.

El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml.

3. Células del sistema inmune

3.1. Monocitos y macrófagos

Constituyen entre el 2-8% del total de leucocitos. Después de permanecer varios días en la sangre, migran a diferentes tejidos u órganos (bazo, tejido conjuntivo, pulmones, ganglios, etc.) y se transforman en células más grandes y con mayor capacidad fagocítica denominadas macrófagos. El conjunto de macrófagos recibe el nombre de sistema retículo-endotelial.

3.2. Neutrófilos, micrófagos o polimorfonucleares (PMN)

Son fagocitos que se encuentran en gran número en el torrente sanguíneo (50-70% del total de leucocitos) y tienen una vida media más corta que los macrófagos. Las sustancias químicas que liberan los tejidos infectados atraen quimiotácticamente a los neutrófilos que son capaces de salir de los vasos sanguíneos (mediante diapédesis).

3.3. Eosinófilos

Son granulocitos presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano. Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores quimiotácticos al igual que los neutrófilos. Poseen un núcleo bilobulado y su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos. Además intervienen en la respuesta inflamatoria.

3.4. Basófilos y mastocitos

Constituyen menos del 1% de los leucocitos. Los mastocitos derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos. Una de sus funciones es proporcionar protección frente a parásitos multicelulares; y además tienen un importante papel en las alergias, liberando sustancias farmacológicamente muy activas, como la histamina.

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3.5. Linfocitos

Son células que se encuentran en sangre y linfa (20-40% del total de glóbulos blancos),tienen el núcleo grande y redondeado y poco citoplasma. Se denominan células inmunocompetentes, porque son la base de los dos tipos de inmunidad: la humoral y la celular. Tenemos distintos tipos de linfocitos:

– Linfocitos B. Se forman y maduran en la médula ósea en los mamíferos, mientras que en las aves maduran en la bolsa de Fabricio. Son los responsables de la inmunidad humoral. En la superficie externa de su membrana tienen anticuerpos (Ak), y al activarse ante el contacto con un antígeno (Ag), se convierten en células plasmáticas, encargadas de la producción de anticuerpos libres específicos.

– Linfocitos T. También se producen en la médula ósea, pero migran tempranamente y maduran en el timo. Son los linfocitos que intervienen en la inmunidad celular. Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo CD3 (conjunto de proteínas de superficie de membrana), lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T. Las proteínas del complejo CD3 transmiten al interior del linfocito T la información de la interacción de los Ag a los TCR.

Los linfocitos T son de tres tipos:

* Linfocitos T citotóxicos (CTL), que destruyen a las células infectadas por microorganismos intracelulares.

* Linfocitos T colaboradores (Th), que activan a los linfocitos B e inician la proliferación de más linfocitos T mediante la secreción de interleucinas, y también activan macrófagos, aumentando su capacidad fagocitaria, gracias a otra interleucina: el interferón.

* Células supresoras, que inhiben la actividad de las células colaboradoras, e indirectamente provocan el cese de la producción de Ak.

Un tipo particular de células linfoides son las Agresoras naturales o Natural Killer (células NK), que se encargan de destruir algunos tipos de células cancerosas o células infectadas por virus, pero siempre de manera muy poco específica. Su maduración es extratímica.

3.6. Células presentadoras de antígenos

Las células que tienen esta función son diversas, como los macrófagos sanguíneos, las células dendríticas de los órganos linfoides y las células de Langerhans de la piel. Todas ellas activan a los linfocitos T al presentarles moléculas de antígenos unidas a sus moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), como ya hemos visto anteriormente. Una vez los antígenos quedan presentados en el MHC, los linfocitos Th los reconocerán, y quedando activados tras el reconocimiento.

4. Órganos linfoides

Son todos los órganos relacionados con la formación, maduración o acumulación de linfocitos. Son órganos linfáticos primarios aquellos en los que se produce la maduración definitiva de los linfocitos, y secundarios, donde los linfocitos reaccionan contra Ag específicos.

Los órganos linfoides primarios son:

– Médula ósea. Se encuentra en el adulto en el interior de los huesos planos, como los del cráneo, de los huesos cortos, como las costillas, y en la epífisis de los huesos largos. Aquí se encuentran las células madre, precursoras de los linfocitos.

– Bolsa de Fabricio. Se encuentra en las aves, asociada a la cloaca, y es donde maduran las células madre hematopoyéticas que migran desde la médula ósea y se transforman en linfocitos B.

– Timo. Es un órgano que se va atrofiando con la edad, y es muy importante porque aquí es donde maduran las células T. además, se produce la selección de los linfocitos T, en la cual, el 95% de ellos son eliminados por ser autorreactivos. El 5% restante, migra a los órganos linfoides secundarios, donde acaban de transformarse en linfocitos T.

Los órganos linfoides secundarios son:

– Bazo. Es el órgano que se encarga de filtrar la sangre de eritrocitos y leucocitos defectuosos, eliminándolos. En él, hay zonas ricas en linfocitos B y zonas ricas en linfocitos T, separadas. Estos linfocitos responden muy bien ante la presencia de antígenos extraños en la sangre.

– Ganglios linfáticos. Filtra la linfa gracias a la acción de células macrofagocitarias que hay en su interior. En los humanos, los ganglios se concentran en axilas, ingles, zona cervical y subclavicular. Su inflamación es indicio de infección microbiana y de la acción del aparato inmunológico.

En diferentes partes del cuerpo se encuentran linfocitos, células plasmáticas y fagocitos aislados de manera difusa o formando agregados llamados folículos linfáticos. Suelen estar asociados con el epitelio de revestimiento de cavidades internas, por lo que se denominan estructuras linfoepiteliales, y en ellas se acumulan células inmunocompetentes. Las más importantes de estas estructuras son las amígdalas, placas de Peyer y el apéndice.

  1. La inmunidad

El concepto de inmunidad hace referencia al hecho de ser invulnerable a determinada enfermedad infecciosa. La principal característica de la inmunidad es que es específica. Así, por ejemplo, una persona que ha pasado la varicela, es inmune a esta enfermedad, pero no a otras. Además, la inmunidad a determinada enfermedad infecciosa tiene memoria en el animal, puesto que perdura cierto tiempo, que puede ser desde unos días, hasta toda la vida.

Podemos diferenciar dos tipos de respuestas inmunes: la inespecífica, y la específica o adquirida. La respuesta inmune inespecífica o innata es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilización previa. Este tipo de respuesta es mediada por células con capacidad fagocítica y células asesinas naturales.

La respuesta específica o adquirida se desarrolla solo frente a la sustancia que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y los elementos solubles liberadas por los mismos, anticuerpos y linfocinas. Todas las sustancias que se comportan como extrañas a un organismo frente a las cuales éste desarrolla una respuesta inmune específica, se conocen como antígenos. Generalmente el sistema inmune responde de forma unitaria, por lo que la división en respuesta inespecífica y específica es más teórica que real. Lo que sí ocurre es que, dependiendo de las circunstancias, en unos casos predomina una u otra de estas formas de respuesta.

  1. Respuesta inmune innata o inespecífica

Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan células y factores solubles:

– Células

Fagocitos: dentro de este grupo se encuentran varios tipos de leucocitos con actividad fagocitaria, como los monocitos y neutrófilos, en la sangre, y los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales, y que veremos con detalle más adelante.

Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

– Factores solubles

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección. Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.

Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa.

6.1. Funcionamiento del sistema de inmunidad innata

6.1.1. Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

a) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

b) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcares), que finalmente son eliminados de la célula.

6.1.2. Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide). Se produce una emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por los siguientes mecanismos:

a) Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2, H2O2, OH, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.

b) Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).

c) Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático

6.1.3. Reacción de inflamación aguda

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor, enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes resultantes de la activación del complemento, que veremos más adelante. Los péptidos C3a y C5a del complemento, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN (neutrófilos) que están circulando por la sangre y que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su “arsenal”: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos “opsonizados” (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y se pondrán en marcha los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen, entre otras cosas, el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

6.1.4. Interferón.

Son moléculas de naturaleza proteica segregadas por las células infectadas por virus, que captadas por las células adyacentes, las estimulan a sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferación viral, inhibiendo la replicación del genoma vírico, inhibiendo la síntesis de proteínas o activando a las células NK para destruir a las células infectadas.

6.1.5. El Complemento.

Está compuesto por una veintena de proteínas plasmáticas del tipo de las globulinas que, a diferencia de los anticuerpos, se encuentran siempre presentes en el plasma. Las proteínas que forman este sistema reaccionan frente a gran variedad de complejos antígeno-anticuerpo y sus efectos consisten principalmente en provocar la lisis de los microorganismos con complejos Ag-Ak adheridos.

El funcionamiento del sistema del complemento se inicia principalmente por las vías clásica y alternativa, siendo esta última la correspondiente al sistema de inmunidad innato, ya que no intervienen anticuerpos, como sería el caso de la vía clásica. En ambos casos, se inicia una secuencia de activaciones de las proteínas del complemento que conducen finalmente a la formación de una enzima activa del grupo de las proteasas, que actúa sobre la membrana del microorganismo y la destruye, produciendo en ella poros. Por estos poros salen al exterior las pequeñas moléculas citoplasmáticas del microorganismo, mientras que el agua extracelular entra en él, produciendo su hinchamiento y posterior lisis.

Se ha comprobado que el sistema del complemento actúa también en la liberación de histamina por los mastocitos. La histamina, como ya hemos visto, provoca un aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos de la zona infectada, por lo que llegan a esta, más glóbulos blancos y más anticuerpos. Algunas proteínas del sistema del complemento tienen efectos quimiotácticos positivos sobre los micrófagos sanguíneos, a los que atraen promoviendo la fagocitosis, y también son los responsables de la inflamación local de la zona infectada.

7. Respuesta inmune adaptativa o específica

La respuesta inmune específica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antígenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es mediada por los linfocitos. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc).

La respuesta inmune especifica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral y celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real, en general se considera que cuando el elemento efector final son las inmunoglobulinas formadas por los linfocitos B se trata de una respuesta tipo humoral, mientras que cuando participan los linfocitos T tanto colaboradores (Th) como citotóxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular.

Algunos microorganismos logran evadir la respuesta inmune innata, por lo que la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como “adaptadores flexibles”, que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos, e intervienen en la respuesta inmune humoral.

7.1. Anticuerpos y antígenos

Los anticuerpos son moléculas proteicas producidas por linfocitos B que están destinadas a unirse específicamente a los antígenos. Pueden quedar adheridos a la membrana plasmática de la célula B, donde actuarían como anticuerpos de superficie receptores de Ag, o bien pueden ser segregados al exterior como anticuerpos solubles circulantes en la sangre.

Los anticuerpos son proteínas del grupo de las globulinas y por sus propiedades inmunológicas reciben el nombre de inmunoglobulinas (Ig). Su estructuctura básica consiste en cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas ligeras L iguales y dos cadenas pesadas H, también idénticas. Ligadas a las cadenas H hay moléculas de oligosacáridos, y mediando la unión entre las cadenas H y L hay puentes disulfuro. La molécula de Ig tiene una zona constituída por parte de las dos cadenas pesadas con los radicales ácido (-COOH) terminales, y otra región con los dos brazos formados por el resto de las cadenas H y por las cadenas L., todas con los radicales amino (–NH2) terminales. En la base de los brazos hay una región bisagra, donde los brazos pueden moverse libremente, lo que facilita la unión a antígenos con diferentes determinantes antigénicos.

Los extremos aminados de las cadenas H y L se denominan porción variable (la secuencia de aminoácidos es distinta en cada tipo de Ak), y es el lugar de unión de los Ag. El resto de las cadenas se llama porción constante.

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Hay 5 tipos distintos de Ig, las cuales se diferencian entre sí por el tipo de cadenas H:

IgG. Son los Ak más numerosos de la sangre (85%). Las cadenas que la conforman son de tipo gamma a las que se unen oligosacáridos. Además de unirse a antígenos, son capaces de activar al complemento y a los fagocitos sanguíneos. Son los únicos Ak capaces de atravesar la placenta y penetrar en el feto.

IgM. Son los primeros Ak que se producen ante la exposición inicial a un Ag. Están compuestas por cinco monómeros de Ak unidos por puentes di sulfuro y por una cadena polipeptídica llamada J. Tienen gran avidez por moléculas o microorganismos antigénicos polivalentes, como los virus, encargándose también de activar al complemento y a los macrófagos.

IgA. Son cuatro cadenas polipeptídicas como las IgG y las cadenas H y L son de tipo alfa. Este monómero puede asociarse con dos o más mediante una cadena J. Se encuentran en la sangre y en diversas secreciones como la leche, el mucus respiratorio e intestinal, la saliva y las lágrimas, con lo que colaboran en la eficacia de las barreras primarias de defensa. Además, contienen otra cadena denominada componente secretor, que se cree que impide que las IgA sean hidrolizadas por enzimas proteolíticas del líquido segregado.

IgE. Las cadenas que la componen son de tipo épsilon. Se encuentran principalmente en tejidos y son las causantes de la alergia.

IgD. Sus cadenas son de tipo delta, y se encuentran en la superficie de linfocitos B sirviendo como receptores de Ag específicos.

Los antígenos son, generalmente, macromoléculas que pertenecen a microorganismos (heteroantígenos), frente a las cuales el organismo desarrolla una respuesta inmunológica, o también, en ocasiones, pueden ser moléculas de otro individuo de la misma especie (isoantígenos), como las mucoproteínas del sistema ABO sanguíneo, o moléculas del propio animal (autoantígenos), volviéndose el sistema inmune contra el uno mismo, en el fenómeno llamado autoinmunidad.

El determinante antigénico es una zona del Ag mediante la cual estos se unen específicamente a los receptores de membrana de linfocitos. Se dice que un antígeno es univalente cuando tiene un solo determinante antigénico en su molécula, de modo que sólo se puede unir a él un anticuerpo, mientras que es polivalente cuando tiene varios lugares de unión a un mismo o diferentes Ak.

7.2. La reacción antígeno-anticuerpo

Los Ak se unen a los Ag mediante enlaces de Van der Waals, fuerzas hidrofóbicas o iónicas, en una reacción denominada de antígeno-anticuerpo. Dado que no se establece ningún enlace covalente entre ellos, se trata de una reacción reversible. La afinidad de un anticuerpo por un antígeno está determinada por la intensidad de las interacciones que se establecen entre ellos, y se trata de una reacción muy específica. Existen diferentes tipos de reacciones Ag-Ak:

– Reacción de precipitación. Cuando los antígenos son macromoléculas solubles con varios determinantes, los Ak libres en el plasma, al unirse con ellos, forman complejos tridimensionales insolubles que precipitan.

– Reacción de aglutinación. Los anticuerpos reaccionan con antígenos de superficies celulares, formándose agregados de células que sedimentan con facilidad. Estos antígenos de superficie que producen aglutinación se denominan aglutinógenos, y los anticuerpos específicos, aglutininas.

– Reacción de neutralización. Ocurre principalmente con los virus, y consiste en la disminución de la capacidad infectante del virus cuando se unen los Ak a los antígenos víricos. Es una reacción reversible.

– Reacción de opsonización. Los microorganismos y partículas antigénicas son recubiertas por anticuerpos, lo que facilita la fagocitosis por los fagocitos, ya que se produce un aumento de la adherencia del complejo Ag-Ak a la superficie de macrófagos.

7.3. Inmunidad específica humoral

Como ya comentamos, la respuesta inmune especifica puede ser de dos tipos: humoral y celular. Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral. Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del anticuerpo específico para el que estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente anticuerpo.

La respuesta de formación de anticuerpos provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Al cabo de varios días de este contacto empiezan a aparecer anticuerpos en la sangre del animal expuesto al antígeno, cuya producción va en aumento exponencial hasta una fase estacionaria en la que empiezan a declinar. Los anticuerpos que se forman en esta respuesta son del tipo de las IgM.

Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente.

En la respuesta secundaria la formación de anticuerpo es más rápida y más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de anticuerpo.

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La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (realmente reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epítopos).

7.4. Inmunidad específica celular.

La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a bacterias y virus, así como evitando la aparición y desarrollo de células tumorales. Sin embargo, este tipo de respuesta representa una seria limitación en la práctica de trasplantes por ser el principal mecanismo implicado en el rechazo de los mismos.

En la respuesta inmune de tipo celular participan esencialmente los linfocitos T colaboradores y citotóxicos. Los linfocitos reconocen el antígeno mediante el receptor T (TcR) y lo hacen solo cuando el antígeno es degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC) y su determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas células en el seno de una molécula del complejo principal de histocompatibilidad.

Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) son una serie de glicoproteínas presentes en las membranas de todas las células nucleadas, entre las que se encuentran las células inmunocompetentes. Estas moléculas son esencialmente de dos tipos o clases, clase I y clase II y tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos en el timo.

Las células presentadoras de antígeno tienen como misión captar, procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T. El reconocimiento del antígeno por las células T exige que previamente sea procesado proteolíticamente en el interior de las células presentadoras de antígeno.

Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el receptor de la célula T (TcR) y la molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. La consecuencia final de este tipo de respuesta es la formación de células Th (linfocitos T colaboradores) activas productoras de inteleucinas, y células citotóxicas (CTL) que posen capacidad de lisar a las células que portan el antígeno que indujo su activación. Este tipo de respuesta requiere varios días para su desarrollo. Ante, por ejemplo, un contagio viral, la acción del interferón y de las células NK antecede al de las células CTL.

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7.5. Características respuesta inmune específica

La respuesta inmune especifica se caracteriza por ser de carácter clonal, especifica, desarrollar memoria, ser regulable y discriminar lo propio de lo ajeno.

Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TcR cuando se trata de linfocitos T.

Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. se dice entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal de Burnet. Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales.

Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.

Regulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas.

Discriminación entre lo propio y lo ajeno. Durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico “aprende” a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno pueden desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).

7.6. Citocinas

Las citocinas son una serie de sustancias producidas por células en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras células. La naturaleza de las células sobre las que ejercen su efecto viene determinada por la presencia de receptores específicos. Estas sustancias pueden ser de diversos tipos entre los que se encuentran:

· Los factores de crecimiento, polipéptidos que estimulan la proliferación de diferentes tipos celulares.

· Las linfocinas, producidas por linfocitos y de gran importancia en la regulación del sistema inmune. Aunque todas las células del sistema inmune producen algún tipo de inteleucinas, es el linfocito Th la célula con mayor grado de participación en la regulación del sistema inmune a través de las interleucinas que produce. Algunas de estas son: IL-1, IL-4, IL-10, IL-12…

· Los interferones, de los que ya hemos hablado un poco, fueron originalmente identificados como agentes capaces de proteger a las células frente infecciones virales. Hoy se sabe que los interferones tienen otras muchas funciones, tales como actuar en los procesos de diferenciación y proliferación celular así como en la modulación del sistema inmunológico. Los interferones pueden ser de tipo a, ß y g.

8. Autoinmunidad.

En condiciones normales, el sistema inmune es capaz de reconocer las moléculas propias y distinguirlas de las que no lo son, produciendo anticuerpos sólo frente a estas. Sin embargo, a veces, el cuerpo fabrica anticuerpos contra elementos del propio organismo. Se trata del fenómeno de la autoinmunidad. Esta hay que entenderla como un fallo del sistema inmunitario que es incapaz de reconocer como propias determinadas moléculas y, como consecuencia de ello, se originan enfermedades graves que pueden incluso llevar a la muerte.

Las moléculas del propio organismo que provocan autoinmunidad se denominan autoantígenos. Algunas proteínas que están confinadas en órganos concretos del animal pueden actuar como autoantígenos, como por ejemplo, proteínas del cristalino del ojo, del tejido cerebral, o de los espermatozoides. Debido a la “distancia” que las separa de los órganos linfoides, los linfocitos no llegan a alcanzarlas, y por lo tanto, no se pueden desarrollar mecanismos de tolerancia frente a ellas. Siempre que se liberan estas proteínas al torrente sanguíneo debido a alguna lesión en esos tejidos, se produce una respuesta inmunitaria.

Durante el desarrollo del sistema inmune, también se forman linfocitos que no saben reconocer a los antígenos foráneos (heteroantígenos) de las moléculas propias. En condiciones normales, estas células anómalas o linfocitos autorreactivos son eliminadas en el timo, pero excepcionalmente, pueden emigrar desde el timo, los ganglios linfáticos o desde el bazo a la circulación sanguínea y llegar a algunos órganos del cuerpo donde se desarrollan fenómenos de autoinmunidad. Los linfocitos B autorreactivos forman anticuerpos específicos para moléculas propias y, al producirse el complejo autoantígeno-anticuerpo, se originan anomalías de autoinmunidad. También se ha observado la existencia de linfocitos T autorreactivos.

9. Inmunodeficiencia

La inmunodeficiencia es la incapacidad del sistema inmune de resolver las infecciones microbianas. Las causas pueden ser diversas, como trastornos genéticos, fallos en el desarrollo normal de los órganos linfoides, o bien, infecciones víricas. Las personas afectadas serán extremadamente sensibles a las infecciones microbianas de todo tipo, incluso a los microorganismos que normalmente no producen patologías en las personas sanas, y caerán enfermas de los denominados síndromes de inmunodeficiencia. Estos síndromes, pueden ser primarios o congénitos, si ya se nace con ellos, o bien adquiridos, cuando se desarrollan a lo largo de la vida de la persona.

9.1. La inmunodeficiencia congénita

Se trata de una anomalía genética y hereditaria. Se traduce en distintas enfermedades infecciosas graves y de tipo repetitivo que aparecen desde el nacimiento o a los pocos meses de edad. Las inmunodeficiencias de este tipo más frecuentes se deben a defectos en los linfocitos B que no son capaces de producir anticuerpos normales o en la cantidad necesaria. También pueden deberse al fallo en la síntesis de proteínas que forman el complemento o a linfocitos T que no desarrollan correctamente sus funciones. En algunos casos, el desarrollo anormal de los órganos linfoides como el timo, durante el proceso embrionario, provoca un fallo en la formación o maduración de linfocitos T.

Si el fallo del sistema inmune se debe a la incapacidad de producción de Ak, las anomalías de inmunodeficiencias aparecen a partir de los 6 meses de edad, cuando ya se han perdido las IgG recibidas de la madre a través de la placenta. En el resto de casos, estos suelen aparecer desde el momento del nacimiento.

Cuando hay inmunodeficiencia congénita, microorganismos muy variados, incluso los no patógenos, pueden producir infecciones, incluyendo virus, bacterias, hongos y protozoos. Estos microorganismos pueden asentarse en diversos órganos y producir enfermedades normalmente graves, como meningitis, neumonías o bronquitis, que pueden llevar a la muerte. Los tratamientos empleados, van desde la terapia con agentes antimicrobianos, como antibióticos o antimicóticos, inyecciones de Ig, trasplantes de médula ósea, o incluso aislamiento total en habitaciones estériles (niños burbuja).

9.2. La inmunodeficiencia adquirida

Es la que se adquiere en algún momento de la vida de una persona, distinto al nacimiento. También pueden ser inducidas secundariamente por muchos tipos de cáncer en estado avanzado, especialmente los que afectan a células o a órganos del aparato inmunológico, como las leucemias y los linfomas. La leucemia linfoide crónica se debe a la proliferación de un tipo de linfocitos B anormales de vida media larga que se acumulan en los vasos sanguíneos periféricos, en la médula ósea y en los diferentes órganos linfoides. En estos linfocitos B, la producción de IgG es muy inferior a la normal, por lo cual, las personas que padecen esta enfermedad están muy expuestas a infecciones microbianas. Las manifestaciones clínicas de esta leucemia son estado de cansancio, inflamación de ganglios e infecciones, y aparecen en general a partir de los 40 años. La muerte suele producirse a los 3-5 años.

La invasión de ciertos microorganismos patógenos, como el HIV, puede inducir también fenómenos de inmunodeficiencia adquirida.

10. Sueros y vacunas. Importancia.

Durante el presente siglo, los avances para la erradicación de enfermedades infecciosas que afectan a las poblaciones humanas han sido espectaculares. A ello han contribuido de manera importante el descubrimiento de vacunas y sueros que han permitido inmunizar activa o pasivamente a millones de personas. En las últimas décadas, la vacunación de niños del Tercer Mundo ha pasado del 5% a cerca del 80% en 1995.

La inmunización pasiva mediante sueros que llevan anticuerpos (IgG) preformados, sólo debe efectuarse en casos de extrema necesidad, puesto que pueden existir respuestas inmunológicas en el paciente que recibe el suero ajeno. Si el suero con anticuerpos preformados procede de otro animal, el receptor puede formar IgE específicas contra esos anticuerpos que pretenden curar la enfermedad. Los complejos IgE-Ak del suero del animal donante, pueden activar la liberación de mediadores químicos como la histamina y provocar una reacción anafiláctica.

La inyección de IgG humanas lleva menos riesgo de respuesta inmune de tipo hipersensible. Se utilizan algunos sueros para conseguir inmunización inmediata en personas enfermas o que poseen toxinas debidas a picaduras de animales.

Las actuales vacunas están constituidas por microorganismos atenuados (tuberculosis, sarampión), por microorganismos muertos pero que tienen todavía capacidad antigénica (cólera, polio, rabia), o por macromoléculas purificadas del microorganismo (tétanos, difteria, meningitis).

  • Las vacunas de microorganismos atenuados tienen un alto poder inmunogénico y se administran en una sola dosis; por el contrario, tienen el riesgo de poderse convertir en virulentas.
  • Las vacunas de microorganismos muertos por el calor, sea por sustancias químicas o por rayos g, no se convierten en virulentas pero necesitan de varias dosis para que produzcan sus efectos
  • Las vacunas de macromoléculas antigénicas de microorganismos tienen el inconveniente de que es difícil disponer de una suficiente cantidad de componente purificado.

En la actualidad, es posible aislar los genes que codifican determinantes antigénicos en los microorganismos. Estos genes pueden ser introducidos en bacterias, levaduras o cultivos de células de mamíferos donde son clonados y donde producen grandes cantidades de un determinante antigénico específico que posteriormente es utilizado para elaborar la vacuna correspondiente.

La ingeniería genética está siendo utilizada para maximizar las respuestas inmunológicas de las personas contra los antígenos de los microorganismos, diseñando vacunas que hagan resaltar la inmunidad celular o la humoral.

La inmunización mediante vacunas persigue que sea el propio organismo el que dirija la respuesta inmunológica contra los microorganismos patógenos a la par que se genera una memoria inmunológica ante ellos, de modo que este método de inmunización es activo. La administración de vacunas ha determinado que decaiga drásticamente la incidencia de enfermedades infecciosas en las poblaciones humanas, especialmente en los niños, en los que se sigue un método rutinario de vacunación con la edad.

A pesar de todos estos avances en el campo de la inmunización, se calcula que cada año mueren más de cinco millones de niños por enfermedades que podrían ser evitadas con una vacuna. El problema es el mismo de siempre: el económico, que hace que la vacunación no alcance aún todas las áreas del Tercer Mundo, de aquí la importancia de encontrar metodologías de obtención de vacunas y sueros que abaraten los costes de producción y que las hagan llegar a todas las poblaciones humanas. Científicos y organizaciones de todo el mundo luchan para descubrir nuevas vacunas contra las enfermedades que asolan las poblaciones humanas en el presente, como la malaria, enfermedades digestivas diarreicas, hepatitis B o virus del SIDA.

11. Conclusión

Comprender el funcionamiento del sistema inmune es básico e imprescindible para mejorar la esperanza y condiciones de vida de los seres humanos. Son importantes los avances que se han realizado en los últimos siglos, especialmente en este último, en el campo de la inmunología básica, con el fin de llegar a entender mejor los complejos mecanismos que se dan entre todos los componentes del aparato inmunitario, así como los avances realizados en la inmunología más aplicada, especialmente en la obtención de vacunas y terapias inmunológicas. Para lograr buenos resultados y éxitos contundentes en este campo, es necesario tener muy claro cada proceso, cada elemento, de este sistema, ya que sólo de esta manera, se podrá actuar con mayor efectividad y se podrá dirigir la investigación aplicada hacia el camino adecuado. Actualmente hay muchos grupos dedicados a la investigación en el ámbito de la inmunología con el propósito de obtener moléculas recombinantes con poder inmunogénico y, con suerte, propiedades protectoras. Concretamente en Tenerife tenemos un ejemplo: el Instituto Universitario de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias, en el cual se trabaja en la búsqueda de moléculas protectoras para la leishmaniasis, una enfermedad que afecta especialmente a personas y animales de países del Tercer Mundo, aunque también, y a pesar de no ser muy conocida, tenga una moderada incidencia en la zona del Este de España, así como en otros países mediterráneos.

12. Bibliografía

Biología 2º Bachillerato. Editorial Santillana.

Introducción a la inmunología humana. Autores: Fainboim, Geffner. Editorial Medica Panamericana. 5ª Edición

http://www.med.uva.es/~pingo/Inmunologia/Apuntes/tema2.htm

http://tratado.uninet.edu/c080101.html